阿尔茨海默症（AD）是一种神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失认、等全面性痴呆表现为特征，俗称老年痴呆症，单在美国就有近500万患者。随着我国人口老龄化的进程，阿尔茨海默症将会成为公共健康的重大威胁。

药物开发的困境

“如果两个III期试验都能取得阳性结果，我们将在2019年向FDA提出新药上市申请”，这是vTv Therapeutics首席执行官Stephen Holcomb在今年1月初接受采访时就阿尔茨海默症药物azeliragon的表态，正是因为阿尔茨海默症新药开发的失败率足够高，azeliragon吸引到的关注才足够多。不过正所谓希望越大，失望越大，当4月10日传来azeliragon在一个III期临床中疗效数据不抵安慰剂的时候，vTv Therapeutics的股价也跌得足够狠，收盘时78%的跌幅直接让其股价定格在了0.71美元。

类似的惨烈事件在制药巨头身上也没少发生过。2016年11月23日solanezumab的第3项大型III期EXPEDITION3研究再次传来失败消息后，礼来股价以大跌10.5%收场。Axovant花费500万美元从GSK淘来一个经历过4项试验失败但安全性和耐受性看似还不错的药物intepirdine，在2017年9月27日宣布III期MINDSET研究未能到达终点，在24周时对患者的认知功能和活动方式没有改善作用，Axovant的股价从因此从27.98美元的高点跌到5.54美元。

阿尔茨海默症简直就是新药研发的“活葬场”，如果想对这句话有更深一点认知的话，不妨看一张来自医药魔方全球新药库的图表（点击图片放大查看），仅Aβ一个靶点就有8个项目失败或夭折，更不用提还有AChE、BACE了……这个失败率可以说是相当令人震惊了。

发病机制

无论是Solanezumab，还是Intepirdine，又或是其他药物，在一项临床试验失败之后总能够找到一些对失败看似合理的解释，并提出改进策略，而这些临床试验决策的不确定性正是由于对疾病认识的不足导致的，这不仅是因为我们缺乏合理的动物模型、缺少研究手段，更是由于我们大脑的复杂性所决定的。在阿尔茨海默症这一名词提出100多年后的今天，我们对发病机理仍未清楚，针对如何发病现在主要存在三种假说：淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

罗氏阿尔茨海默症新型化合物专利申请

2017年制药巨头罗氏（Roche）递交的新型化合物专利申请（WO2018007331A1, fused pyrimidine derivatives）涉及抗老年痴呆领域，为一抗淀粉蛋白候选药物。有研究表明，阿尔茨海默症和脑部“老年斑”以及大脑皮层和皮层下神经纤维缠结有密切关系，脑部“老年斑”是β淀粉样蛋白斑块造成的，该蛋白被认为是一种神经毒剂，它是由Aβ42蛋白形成，而Aβ42蛋白则是淀粉样蛋白前体蛋白（APP）经由β-分泌酶和γ-分泌酶有序切断产生，因此β-分泌酶和γ-分泌酶是抑制β淀粉样蛋白斑块形成的靶点。

该专利描述了一类可以抑制γ-分泌酶的化合物（见下图），其在体外测试中展现出了优良的活性。

小结

阿尔茨海默症领域的所有开发项目都可以称得上一场赌博，很显然启动这个项目对于罗氏来说是一场代价高昂的赌局，因为进入III期试验阶段的所有淀粉样蛋白靶向药物均经历了失败，而且不看好淀粉样蛋白假说的声音越来越大。但风险越大可能的回报也越大，尤其是随着全球的老龄化，阿尔茨海默症变得日益普遍，现在该疾病已成为美国第六大死亡因素，即使疗效有限，一些常用的阿尔茨海默症药物，如多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀也有巨大的销售额，辉瑞的多奈哌齐峰值销售甚至达到了24 亿美元。

目前该化合物还处于早期研发阶段，能否真正成为新的药物，还需要看进一步的研究，但是其公布的新颖化合物结构以及作用机制，仍然有很大的参考价值。