近日，恒瑞医药1类新药“马来酸吡咯替尼片”获CFDA批准上市，用于治疗复发或转移性乳腺癌。

马来酸吡咯替尼片是恒瑞医药继艾瑞昔布和阿帕替尼之后的第三个化药创新药，是恒瑞自主研发的1.1类EGFR/HER2抑制剂，也是国内第二个以II期临床试验数据直接申报上市的创新药物，同时也是国内best-in-class重磅潜力品种，分析师认为，未来吡咯替尼的国内市场增量空间有望突破30 亿元，成为HER2靶向药物的最大赢家。目前申请的适应症主要为HER2阳性转移性/晚期乳腺癌、HER2突变的晚期非小细胞肺腺癌、HER2表达阳性晚期胃癌。其中，仅乳腺癌适应症已进入Ⅲ期临床，非小细胞肺癌与胃癌则分别在II期和I期。

HER2 靶向药物的作用机制

马来酸吡咯替尼是一种可口服的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的双重抑制剂。HER2是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，属于表皮生长因子受体家族，受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生；作为愈后和预测生物标志物，大约15％~30%的乳腺癌和10％~30% 的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过度表达，HER2的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。针对HER2靶点进行开发的药物新秀辈出，市面上最具代表性的除原研药赫赛汀（曲妥珠单抗），以及同为单抗药物的Perjeta(帕妥珠单抗)外，还有ADC(抗体药物偶联体物) Kadsyla (T-DM1)以及小分子药物拉帕替尼、阿法替尼等。

目前国内有17家企业的HER2 靶向药物已进入临床阶段（或申报临床中）。其中按照2类（即biosimilar）申报研发进展较快的有嘉和生物、安科生物、复宏汉霖、正大天晴等企业；研发HER2-ADC或者其他按照1类申报进展较快的有百奥泰、丽珠单抗、齐鲁制药、浙江医药等企业。

2017年9月，恒瑞采用吡咯替尼II期临床数据率先向CFDA 提交上市申请，并纳入优先审评。吡咯替尼的II期临床数据惊艳，在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败，且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者的II期临床试验中，恒瑞的马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片的客观缓解率为78.5%，对照组甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片的客观缓解率为57.1%。吡咯替尼组的中位无进展生存期为18.1个月，拉帕替尼组的中位无进展生存期为7.0个月。吡咯替尼的客观缓解率(ORR)与无进展生存期(PFS)均显著优于对照组拉帕替尼。

考虑到吡咯替尼在乳腺癌中表现出的惊艳治疗效果，分析师测算该药有望成为峰值超30亿的重磅品种。

马来酸吡咯替尼的专利情况

通过数据查询，其原研专利“6-amino quinazoline or 3-cyano quinoline derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof” （WO2011029265A1）于2010年08月26日提出申请，此专利给出了喹啉类衍生物制备方法以及其在医药上的应用，在多国有同族专利，整理如下：

后期陆续申请了晶型专利及周边化合物专利。于2012年02月10日提出申请“pharmaceutically acceptable salt of (e)-n-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl]-3-[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, preparation method thereof, and medical use thereof” （WO2012122865A3），此专利给出了吡咯替尼的合成路线及反应条件，在多国有同族专利，整理如下：

参考资料

https://xueqiu.com/1912517390/112978387