2018年12月17日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准君实生物自主研发的PD-1抑制剂—特瑞普利单抗（商品名拓益）上市，针对的适应症是既往接受全身系统治疗失败后的不可切除或转移性黑色素瘤。随着多款PD-1抑制剂陆续获批，药价有望进一步降低，势必惠及更多的肿瘤患者。

获批的首个适应症—黑色素瘤

 本次获批的首个适应症黑素瘤在亚洲人群发病率并不高,约1.1~1.4/10万人(东亚),而在澳洲美洲等国家发病率可高达229.2/10万人，但黑色素瘤在我国近年来呈现快速增长趋势，为发病率增长最快的恶性肿瘤之一，每年新发病例约20000例，死亡率也呈逐年快速上升趋势，已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一。

黑色素瘤具有4种亚型，分别为Acral（肢端黑色素瘤）、Mucosal（黏膜黑色素瘤）、Chronic Sun Exposure（慢性阳光损伤性黑色素瘤）和Non- Chronic Sun Exposure（非慢性阳光损伤性黑色素瘤）。在中国，黑色素瘤患者中肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤亚型分别为50%、23%，占大多数。黑色素瘤是一种恶化程度极高的皮肤肿瘤，进展快，易转移，严重威胁患者的生命健康，近四成患者初诊时，已为Ⅲ期或Ⅳ期。

长期以来，我国在晚期黑色素瘤治疗领域一直难有突破，化疗是主要的治疗方式但有效率较低，最重要的是，患者在化疗、靶向治疗等全身性治疗失败后，在PD-1单抗出现之前，我国没有有效手段显著延长患者生命，而特瑞普利单抗注射液的获批为这些患者提供了处于国际前沿的肿瘤免疫疗法新选择，也就是说，晚期黑色素瘤患者接受系统性治疗失败后，特瑞普利单抗注射液治疗仍可以给患者带来临床获益，临床试验结果显示，治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者的客观缓解率达17.3%，疾病控制率达57.5%，1年生存率达69.3%。

特瑞普利单抗的潜在意义还在于其他肿瘤适应症的拓展,如Opdivo和Keytruda分别获批了12个、10个适应症,包括肺癌、胃癌等在我国高发的癌种。特瑞普利单抗目前有多项临床试验正在开展,其中,一线治疗黑素瘤和鼻咽癌适应症进入临床III期,胃癌、食管癌、尿路上皮癌和非小细胞肺癌均进入临床II期,另外还有4个适应症处于临床I期，预计未来多个适应症有望陆续获批。

特瑞普利单抗的作用机制

程序性死亡因子1（Programmed Death-1,PD-1）及其作用机制的发现，是人类抗癌史上的里程碑事件，它和传统的化疗和靶向治疗不同，主要是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，是一种全新的抗肿瘤治疗理念，今年的诺贝尔生理学或医学奖就花落这一研究领域，基于此研发的PD-1单抗，改变了肿瘤疾病的治疗模式。PD-1单抗通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞——阻断肿瘤细胞诱导人体免疫细胞T细胞“休眠”的通路，从而部分恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，达到长期控制或消除肿瘤的效果，为治愈癌症带来曙光，同时，它还适用于多种肿瘤治疗，罹患晚期黑色素瘤且扩散到肝和脑的美国前总统卡特，就是通过PD-1单抗治疗实现癌细胞完全“消失”（磁共振成像显示查不到癌细胞）。

此次获批的特瑞普利单抗是由苏州众合生物医药股份有限公司研制开发的抗PD-1受体的新型重组人源化（97%）单克隆抗体（人IgG4/Kappa亚型）具有全新的CDR序列以及独特FG环结合位点，可以透过双重作用机制强力抑制肿瘤。

机制一：可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞；

机制二：通过内吞效应降低PD-1膜表面表达，恢复T细胞自身活化功能。

特瑞普利单抗的专利信息

特瑞普利单抗完全具有自主的知识产权，其在中国的专利“抗PD‑1抗体及其应用”已获授权，并在其他国家也进行了布局，详细专利信息整理于下表：

已上市的PD-1抑制剂

截止目前，已有5种PD-1抑制剂在欧美等几十个国家上市，包括两种PD-1抗体和三种PD-L1抗体，分别是：

1.  Nivolumab （BMS），商品名Opdivo，简称O药，FDA批准时间2014/12/22；

2.  Pembrolizumab （默沙东），商品名Keytruda，简称K药，FDA批准时间2014/9/4；

3.  Atezolizumab （罗氏），商品名Tecentriq，简称T药，FDA批准时间2016/5/18；

4.  Avelumab （默克/辉瑞），商品名Bavencio，简称B药，FDA批准时间2017/5/9；

5.  Durvalumab （阿斯利康），商品名Imfinzi，简称I药，FDA批准时间2017/5/1。

其中Nivolumab和keytruda（中文名帕博利珠单抗）已向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请，并于2018年6月和7月先后上市，两款进口产品的定价皆远低于美国和香港地区，并附有赠药计划，良心定价给国产品种带来巨大的压力。

除此之外，国产PD-1/PD-L1类药物的开发竞争也很激烈，目前已经有超过20个品种陆续向CDE提交注册申请，排队等着上市。

至此，目前在我国上市的PD-1抑制剂共有3个：默沙东的K药、BMS的O药以及君实生物的特瑞普利单抗，由于适应症与K药同为黑色素瘤，特瑞普利单抗将在黑色素瘤PD-1的赛道与K药直接正面交锋，作为国产PD-1的领头羊，君实生物将如何应对？让我们将拭目以待。