海南双成药业于2019年5月2日向美国FDA递交了PIV声明，同时向原研药注射用比伐芦定上市许可持有人和专利持有人通过快递发送专利挑战的通知，并于2019年5月3日获得签收确认通知件。注射用比伐芦定原研药（Angiomax）由瑞士Biogen公司研发，后转让给美国Medicines Company，1999年10月首次在新西兰上市，随后2000年12月月15日在美国获FDA批准上市。

按照美国法规要求，收到通知后的45天内是上市许可持有人和专利持有人提起专利侵权诉讼的规定时限，如果上市许可持有人和专利持有人在收到专利挑战通知的45天内放弃提起专利侵权诉讼，则仿制药注射用比伐芦定的简化新药申请（ANDA）人挑战成功，可向FDA提出最终上市批准的申请。原研公司在收到通知后的45天内未发起任何对双成药业注射用比伐芦定专利挑战的诉讼，鉴于此，双成药业已向FDA通报上述进展，并已提交注射用比伐芦定仿制药最终批准的申请。

比伐芦定

比伐芦定是一种人工合成的抗凝血药物，能与凝血酶催化位点和阴离子外结合位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶的活性，从而抑制凝血酶所催化和诱导的反应。比伐卢定最大优点是显著降低出血事件，半衰期短且其作用是可逆的，凝血酶通过缓慢的酶解比伐芦定Arg3-Pro4之间的肽键可使凝血酶恢复原来的生物活性，主要作为抗凝剂用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA），以及用于PCI中有由肝素引起血小板减少（HIT）或有由肝素引起血小板减少和血栓综合症（HITTS）风险的病人。据公告显示，注射用比伐芦定2018年在美国市场的销售额为8180万美元。

中文名称：比伐芦定

英文名称：Bivalirudin

分子式：C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃

美国PIV专利挑战制度

根据Hatch-Waxman法案规定，仿制药企业商在递交ANDA时，必须依照橙皮书的规定，递交以下四种声明之一：

第I段声明（PI）：该药品无专利；

第II段声明（PII）：该药品有专利，但该专利已经失效；

第III段声明（PIII）：在相关专利失效前，不要求FDA批准该仿制药；

第IV段声明（PIV）：与申请的仿制药相关的专利是无效的（策略1）或者仿制药不侵权（策略2）。

其中，PIV声明的ANDA是典型的仿制药挑战专利，PIV声明即为挑战书。含PIV专利挑战的产品是可以在NCE-1（即NDA批准日期满48个月后的第一天）递交ANDA的，这一天通常被称为“首仿日”，如果在这一天有多家仿制药企业递交ANDA，那么在专利挑战成功后，它们将共同拥有180天的市场独占期。含PIV声明的申请者在其ANDA被受理后的20个工作日内，应及时通知NDA持有人和专利权人，并提供仿制药产品未侵权或原研药企业专利无效的法律依据，如果NDA持有人和/或专利权人在45天内提起专利侵权诉讼，则30个月遏制期启动，在这30个月内，FDA会继续审查ANDA申请人的材料，材料合格的给予临时批准，但不会批准其上市。如果遏制期内诉讼判决专利无效或产品不侵权，则在判决生效之日临时批准转为正式批准，允许上市并获得180天市场独占期。

小结

双成药业表示，此次在美国发起的专利挑战，直接体现了公司在仿制药研发、注册以及对专利事务处理的全面综合能力，此次专利挑战成功将使公司研制开发的仿制药产品注射用比伐芦定在原研专利（有效期至2029年1月27日）到期前实现在美国上市销售，为后续在美国开展仿制药注册和销售奠定了重要的基础。

中国制药企业近年来的国际化进程明显加速，一步步向难度更大的仿制药品种发起冲击，可以预见的是，未来肯定会有更多国内药企向原研药企业发起技术含量高的PIV专利挑战。